本文轉自生物谷,原文鏈接:http://www.bioon.com/article/6733343.html。

幾十年來,科學家和醫生都已知道土壤中的細菌能夠制造鏈脲佐菌素(streptozotocin)。它是一種抗生素化合物,也是某些類型胰腺癌的重要治療藥物。然而,人們不太清楚的是,細菌是如何設法做到這一點的。

在一項新的研究中,來自美國哈佛大學和賓夕法尼亞州立大學的研究人員首次證實這種化合物是通過一種酶促途徑產生的,并且揭示一種新的驅動這種制造過程的化學反應。相關研究結果發表在2019年2月7日的Nature期刊上,論文標題為“An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin”。論文通訊作者為哈佛大學的Emily Balskus博士和賓夕法尼亞州立大學的Amie Boal博士。

讓這種化合物分子成為一種如此有效的抗癌試劑是一種稱為亞硝胺(nitrosamine)的化學結構,Balskus稱之為這種分子的反應性“彈頭(warhead)”。眾所周知,亞硝胺具有很高的反應活性,在許多其他化合物中都具有毒性,更為人所知的是,除了用于癌癥治療之外,它們還是從煙草到腌制肉類中發現的致癌物。Balskus說,“這種化學基團具有很大的生物學意義,而且已得到充分研究。在這項新的研究之前,對這種化學基團在生物系統中是如何產生的觀點涉及非酶化學反應---它僅是在適當條件下發生的事情。”

然而,Balskus及其同事們猜測實際情形可能更為復雜,并開始著手尋找細菌是否進化出一種產生亞硝胺化合物的天然途徑。他們發現細菌用來合成鏈脲佐菌素的生物合成基因和生物合成酶。就這個功能性化學基團的產生方式而言,這是非常令人吃驚的。他們證實亞硝胺是由一種酶以一種非常不同于所有產生它的其他方式制造出來的。這種反應在生物化學或合成化學中如果有先例的話,也是非常有限的。

Balskus及其同事們發現的是一種具有兩個不同結構域的鐵依賴性酶,每個結構域催化這個過程中的不同步驟。Balskus說,“這兩個結構域都與酶中的其他化學性質相關聯,但是就這種蛋白而言,它們都發揮著新的作用。總的來說,從純粹的化學角度來看,它是一種非常令人興奮的酶。”她補充道,從生物學的角度來看,這同樣令人興奮,這是因為這是首次證實生物學進化出了一種制造亞硝胺的特定途徑。

Balskus說,“當我們在細菌基因組中尋找類似于這種鐵依賴性酶的其他酶時,我們會發現它們中的很多,包括人類病原體和與植物共生的有機體中的一些基因簇。因此,我們似乎沒有充分認識到大自然如何使用這樣的化合物。發現有專門的酶來制造這種類型的官能團以及它可能由這么多種類的微生物產生的這一事實表明它可能在生物學中起著重要的作用。”

Balskus說,展望未來,她正在與合作者們一起了解這種鐵依賴性酶在分子水平上的作用,并更好地了解產生亞硝胺的中間步驟。Balskus還希望研究其他細菌---特別是人類病原菌---是否和如何依賴于類似的酶來產生具有潛在毒性的化合物。她說,“我們想要解答的問題是這種新型酶是否允許人類病原菌做一些破壞宿主的事情。如今鑒于我們發現了這些基因簇,我們能夠開始研究其他的含有N-亞硝胺的化合物可能發揮的作用。”

參考資料:

Tai L. Ng et al. An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0894-z.


2019年02月13日

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Nature:首次揭示細菌如何產生著名的抗癌化合物---鏈脲佐菌素

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